CAR-T细胞是免疫细胞中的战神，但缺点是持久性差。血液系统恶性肿瘤患者接受CAR-T细胞治疗后，约50%患者会复发。复发机制有两方面，一方面是CAR-T缺乏持久性，另一方面是一些恶性肿瘤细胞常常表达过高的抗凋亡蛋白，使其能够逃避凋亡而持续存活。细胞凋亡途径主要有线粒体凋亡途径（内源性）和死亡受体途径（外源性），其中Bcl-2蛋白家族调控着细胞凋亡的内源性途径。BCL-2蛋白家族非常庞大，按功能可分为促凋亡蛋白（如BH3-only）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）。6月5日，哈佛医学院Marcela V. Maus教授课题组在Science Translational Medicine杂志发表了其最新成果，他们开发了过表达Bcl-2家族成员的CAR-T细胞，结果显示，Bcl-xL的过表达显著改善了CAR-T细胞在体内的持久性和功能，并且可以与BH3模拟物维奈托克（一种已上市的Bcl-2抑制剂，BH3拟肽）结合使用，进一步改善小鼠的肿瘤生长情况。这些数据表明，将BH3模拟物与CAR-T细胞疗法联合使用，是改善CAR-T细胞抗癌持久性的潜在策略。研究人员首先假设，CAR-T细胞疗法的两个复发机制（CAR-T丧失持久性，肿瘤逃避细胞凋亡）可以通过在CAR-T细胞中过表达一种或多种Bcl-2家族蛋白，来降低它们对细胞凋亡的易感性，激活恶性细胞中的凋亡机制。接下来，他们全面研究了不同Bcl-2家族蛋白在具有不同信号转导结构域，以及不同肿瘤类型的CAR-T细胞中的过表达。结果发现，Bcl-xL和Bcl-2在CAR-T细胞中过表达，会导致扩增和抗肿瘤活性增加、耗竭减少和凋亡启动减少。此外，在淋巴瘤和白血病的小鼠异种移植模型中，无论是否存在BH3类似物维奈托克，表达Bcl-xL或维奈托克耐药Bcl-2变异型的CAR-T细胞均增强抗肿瘤疗效，并延长生存期。
图1.无论是否有BH3模拟物，Bcl-2过表达均可减少CAR-T细胞凋亡接下来，研究人员在没有BH3模拟物的情况下，测试了Bcl-2家族蛋白的过表达如何影响体内肿瘤细胞的CAR-T细胞裂解。结果显示，Bcl-xL过表达CAR-T细胞可抑制肿瘤生长，并提高体内淋巴瘤和白血病模型的存活率。
图2. Bcl-xL过表达CAR-T细胞的抗肿瘤活性鉴于Bcl-xL和Bcl-2分别过表达的CAR-T细胞都会增强抗肿瘤作用，于是研究人员决定评估Bcl-xL和Bcl-2的双重过表达是否可行。但结果显示，具有Bcl-xL和Bcl-2双过表达的CAR-T细胞，在体内的表现并不优于Bcl-xL过表达的CAR-T细胞。所以与仅过表达Bcl-xL的CAR-T细胞相比，双过表达CAR-T细胞并没有优势。
图3. Bcl-xL和Bcl-2双过表达的CAR-T细胞在体内抗肿瘤活性然后，为了克服CAR-T细胞在体内对Nalm6肿瘤的局限性，并确定将Bcl-2家族过表达与BH3模拟物相结合是否可以提高其抗肿瘤活性，研究人员又测试了CAR-T细胞与维奈托克的组合。结果显示，Bcl-xL过表达的CAR-T细胞与维奈托克联合使用时，显示出有效的肿瘤细胞清除率和持久性，提高总生存期。图4. Bcl-xL过表达的CAR-T细胞与维奈托克联用可提高总生存期上述发现表明，通过过表达Bcl-xL来优化CAR-T细胞，可增强其持久性。此外，CAR-T细胞与BH3模拟物的结合可能为侵袭性血液癌患者提供了治疗机会。Felix Korell et al. Comparative analysis of Bcl-2 family protein overexpression in CAR T cells alone and in combination with BH3 mimetics. Science Translational Medicine（2024）
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk7640
