糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，主要由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者兼有的缺陷引起。长期慢性高血糖可导致糖尿病相关并发症，造成不同器官的损伤、功能障碍和衰竭。然而，传统的胰岛素和口服药物治疗只能治疗症状，而不能延缓胰腺β细胞的逐渐衰竭或防止糖尿病并发症的出现。间充质干细胞因其强大的免疫调节功能和再生作用而受到广泛关注。间充质干细胞衍生的外泌体 (MSC-Exos) 已被提议作为一种治疗糖尿病患者的新方法，因为它们已被证明比间充质干细胞更有效。

山东大学齐鲁医院的团队在行业期刊Front Endocrinol (Lausanne)上发表了题为The roles of mesenchymal stem cell-derived exosomes in diabetes mellitus and its related complications（间充质干细胞来源的外泌体在糖尿病及其相关并发症中的作用）的综述报告（下图）。

图：文献截图，该报告原文为英文“干细胞与外泌体”公众号团队编译整理如下：

糖尿病（DM）是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。它主要分为1型糖尿病（T1DM），其发生原因是胰腺β细胞（β细胞）的自身免疫性破坏导致胰岛素分泌绝对不足。此外，2型糖尿病（T2DM）是由胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能障碍引起的。

糖尿病已成为第九大致死原因，过去30年中糖尿病患者总数增加了四倍。目前，全球有超过4.4亿人受到糖尿病的影响，大约每10个成年人中就有1个患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%。

长期慢性高血糖可导致糖尿病相关并发症，造成眼、肾、神经、心脏、血管等多个器官和组织的损害、功能障碍和衰竭。大多数 2 型糖尿病患者至少患有其中一种并发症，心血管并发症是最常见的死亡原因。同时，1 型糖尿病与各种微血管和大血管并发症密切相关。患病率的上升和严重并发症使糖尿病成为严重危害公众健康的巨大挑战。

注射胰岛素和口服降糖药是治疗糖尿病的传统方法。然而，这些治疗方法无法减缓胰腺β细胞的逐渐衰竭，也无法防止糖尿病并发症的出现。

最近，研究人员将间充质干细胞 (MSC) 疗法作为糖尿病患者的潜在治疗选择。MSC 是基质干细胞的异质性亚群，可以从各种组织中分离出来，包括脐带、羊水、经血、骨髓、脂肪组织等。MSC 表现出自我更新和多谱系分化的潜力，包括中胚层谱系，例如脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞等。

近年来，MSC 因其免疫调节、旁分泌和转分化调节功能而成为最有希望的移植细胞来源。新兴研究报告称，MSC 在治疗糖尿病及其相关并发症方面至关重要。越来越多的证据表明，MSC 主要通过旁分泌机制发挥治疗作用，这促使人们广泛研究间充质干细胞来源的外泌体。

间充质干细胞来源的外泌体( MSC - Exos )已被证明在治疗糖尿病及其相关并发症方面与 MSC 一样有效 。在一些研究中，与亲本细胞相比， MSC-Exos 在治疗 1 型糖尿病方面表现出更好的治疗和再生效果。

此外，外泌体比 MSCs 更容易维持，是一种更安全的无细胞外泌体疗法，并可以克服MSCs移植的上述缺点，且具有良好的治疗效果和安全性，使其成为治疗糖尿病及其并发症的新策略。

外泌体在糖尿病8大并发症中的应用

1.外泌体与 2 型糖尿病和胰岛素抵抗

2型糖尿病占糖尿病患者的90%，其主要原因是外周胰岛素抵抗、胰腺β细胞质量损失和β细胞功能障碍。葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是脂肪和骨骼肌组织中的主要葡萄糖转运蛋白，与2型糖尿病外周胰岛素抵抗密切相关。GLUT4易位障碍和表达降低使骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少，加重胰岛素抵抗。

研究证明人脐带间充质干细胞来源的外泌体（HucMSC-Exos）明显改善2型糖尿病的高血糖，恢复胰岛素受体底物1和蛋白激酶B（酪氨酸位点）的磷酸化，促进骨骼肌GLUT4的表达和膜易位。此外，HucMSC-Exos 可增加体内糖原储存，维持葡萄糖稳态，并通过恢复 2 型糖尿病的胰岛素分泌来抑制 STZ 诱导的 β 细胞凋亡。总之，MSC-Exos 可以减轻胰岛素敏感组织（如肝脏、肌肉和脂肪）中的胰岛素抵抗，并恢复 β 细胞的功能。

2.外泌体与糖尿病肾病

糖尿病肾病 (DKD) 是糖尿病严重的微血管并发症之一，也是世界范围内终末期肾病的主要原因 。DKD 发病机制涉及各种功能和结构变化，包括血流动力学改变、氧化应激、系膜细胞扩张以及肾小球硬化和纤维化的发展。DKD 的主要临床特征是持续性白蛋白尿，可进一步发展为肾小球滤过率降低以及肾小管和间质病变。

在糖尿病条件下，DKD 的几乎所有肾脏常驻细胞都表现出自噬障碍。外泌体已被用于治疗 DKD。据报道，外泌体通过上调 mTOR 信号通路抑制的自噬功能来促进 DKD。多次注射外泌体可显著改善 DKD 的肾功能，血清肌酐 (SCr)、血尿素氮 (BUN) 和尿白蛋白 (UALB) 水平显著下降。注射还可减少系膜扩张并改善肾脏纤维化。

3.外泌体和糖尿病足溃疡

糖尿病足溃疡 (DFU) 是导致下肢截肢的主要原因之一，严重者可危及生命。全球约有 6.3% 的糖尿病患者可能患上糖尿病足部疾病，其中 17% 和 5% 的患者在一年后分别需要小截肢和大截肢。糖尿病神经病变和周围血管疾病是 DFU 的主要原因。DFU 的发病机制是多因素的，其中神经病变、缺血和感染是三大主要因素，可能与糖尿病骨骼疾病、创伤、足部生物力学和负重等其他因素相结合。DFU 中的慢性伤口愈合是一个复杂的动态生理过程，可分为止血、炎症、增生和重塑四个阶段。血管生成是决定糖尿病伤口愈合结果的关键。

多项研究表明，外泌体可以增强成纤维细胞的增殖和迁移，促进糖尿病伤口愈合。外泌体主要通过促进血管生成、增强上皮化和伤口闭合率以及改变 I/III 型胶原蛋白的比例来促进伤口愈合。

4.外泌体与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变 (DR) 是一种严重且长期的视力损害疾病。DR 的特征是并发症，例如微动脉瘤、渗出物、出血、视网膜新生血管和视网膜水肿。由于 DR 被认为是一种微血管疾病，临床上已使用各种抗 VEGF 方法来预防糖尿病视网膜神经血管疾病，包括视网膜新生血管、玻璃体积血等。然而，抗 VEGF 药物无法治疗因视网膜缺血和变性导致的视力丧失。抗 VEGF 药物对治疗早期 DR 也无效，尽管它们对晚期 DR 的有效性已被证实。最近的一项研究结果表明，抗 VEGF 也可能损害神经元的存活和功能。

MSCs的治疗效果主要归功于旁分泌产生的外泌体，其中MSC-Exos已被证明在眼部疾病模型中发挥有益作用。近年来，有研究报告称MSC-Exos也能显著改善DR。研究证明，外泌体可减轻糖尿病引起的视网膜神经元变性，抑制微血管疾病，还显著减少糖尿病大鼠的神经元细胞丢失和视网膜血管损伤。

5.外泌体与勃起功能障碍

勃起功能障碍是糖尿病的主要并发症之一，约 50% 的糖尿病男性在确诊后 10 年内会出现勃起功能障碍。各种因素都可能导致糖尿病性勃起功能障碍 (DED)，包括高血糖、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗、雄激素缺乏以及血管和神经元异常。内皮功能障碍是 DED 的主要病理生理，其特征是内皮无法产生血管舒张信使并维持血管舒张和血管稳态。越来越多的证据表明，DED 是一种血管疾病。

研究证明外泌体具有促进血管生成特性，以及它们可以诱导内皮细胞增殖、减少海绵体纤维化和恢复糖尿病勃起功能中的作用。这一作用改善了 DM 受损的神经血管功能，抑制了炎症因子的表达，逆转了 DM 引起的 DED 状况。

6.外泌体与糖尿病骨质疏松症

越来越多的证据表明血糖水平和骨代谢变化之间存在强烈的相互作用。骨愈合受损被认为是与糖尿病相关的一个显著并发症。2 型糖尿病还会导致骨代谢变化、损害骨质量、导致骨强度下降、骨折风险增加和骨愈合受损。据报道，糖尿病患者骨折愈合时间延长了 87%。

多项研究表明，外泌体介导 MSCs 促进成骨的作用，并可能调节骨代谢。此外，MSCs-Exos 比 MSCs 在特定生理环境中的治疗干预方面更稳定。外泌体还能介导 BMMSC 促成骨作用，在调节骨代谢方面具有良好的潜力。

7.外泌体与认知障碍

糖尿病相关认知障碍是一个全球性挑战，流行病学研究报告显示，糖尿病患者的痴呆发病率是非糖尿病患者的 2 至 3 倍。多种机制被认为是导致糖尿病相关痴呆的因素，包括糖代谢异常（如高血糖和低血糖）、胰岛素作用异常（如胰岛素缺乏和胰岛素抵抗）、血管异常和中枢神经系统的氧化应激 。海马神经元和星形胶质细胞的损伤被认为是糖尿病引起认知障碍的最关键问题。

研究证明外泌体可改善糖尿病患者的学习和记忆障碍。还有报道称 外泌体不会增加神经元的数量，但会抑制氧化应激并增加突触密度，同时抑制脑内小胶质细胞的增殖，从而恢复神经元、星形胶质细胞和血管的异常超微结构。

8.外泌体与周围神经病变

糖尿病周围神经病变 (DPN) 是糖尿病常见的慢性并发症之一。到 2030 年，全球约有 5000 万人将患有 DPN 。因此，迫切需要开发旨在改善 DPN 的有效疗法。研究证明外泌体可显着降低 DPN机械刺激阈值并增加了神经传导速度。组织病理学分析显示，外泌体显着增加了 FITC-葡聚糖灌注血管的密度，增加了表皮内神经纤维的数量、髓鞘厚度和坐骨神经的轴突直径。外泌体还可以通过抑制 TLR4/NF-κB 通路和抑制促炎基因表达来减轻神经血管功能障碍并促进 DPN 的功能恢复。值得注意的是，研究表明，与正常外泌体相比，过表达miR-146a 的外泌体可增强 DPN 的治疗效果。

总之，糖尿病是一种严重威胁全球公共卫生的慢性疾病。外泌体在治疗糖尿病方面已显示出良好的效果，并可能在未来发展成为治疗糖尿病及其并发症的成功策略。