我们都知道，昼夜节律是生物体生理学的基础，它将睡眠、进食周期以及代谢和内分泌线索整合到一个24小时内。这些生理过程由转录因子CLOCK和BMAL1驱动的细胞自主分子钟调控。许多重要的胃肠道功能都有昼夜节律，包括肠道干性和细胞增殖、免疫稳态以及肠道通透性。

昼夜节律是生物体生理学的基础

近年来，肠道生物钟尤其令人关注，因为科学家发现无论是改变进食的时间还是内容都会影响宿主的昼夜节律和微生物群的组成。

肠道屏障有着复杂的免疫属性

如果昼夜节律发生紊乱，会给肠道屏障和微生物稳态带来什么样的“麻烦”呢？通常来说，正常的肠道屏障功能对组织稳态至关重要，这是因为肠道内包含了体内最丰富、最多样化的共生微生物群落，这些微生物在调节组织特异性昼夜节律方面发挥了重要的作用，而且细菌的丰度和种类也会每天波动，但总体来说会保持一个稳态。

昼夜节律发生紊乱后，微生物稳态将不再平衡，肠道屏障缺陷也会相对应的增加，并且还会影响紧密连接基因的表达。这就要谈到“细胞自主分子钟”了，它是指细胞内部存在的生物时钟机制，能够自主调控其生理过程和代谢活动，它与微生物节律的控制直接相关，比如说如果细胞缺失了Bmal1或Per1/2这两个关键基因，那么这种周期性的生物钟就可能会变得不规律甚至消失。

夜班工作很容易导致昼夜节律的失调

一直以来，夜班工作导致的昼夜节律失调都被认为是癌症的危险因素。在本次实验中，研究人员利用小鼠肠癌模型证明，基因和环境对昼夜节律的破坏会促进结直肠癌的进展。昼夜节律紊乱和肠道菌群失调是与结直肠癌发病机制独立相关的关键特征。

然而，肠道生物钟是否在结直肠癌发病过程中直接影响微生物物种多样性和丰度仍未完全确定。为了探索这个问题，研究人员使用了宏基因组测序来确定癌症依赖性和生物钟相关的细菌。

生物钟紊乱和癌症改变微生物结构

结果发现，某些细菌群与结直肠癌有很大的关联，包括死亡梭杆菌和肠副杆菌。同时，当人体的生物钟紊乱时，拟杆菌属细菌（如酸化拟杆菌和多形拟杆菌）也会大量增殖，进一步打乱肠道平衡。更有趣的是，研究表明，细菌的核酸、氨基酸和碳水化合物代谢途径的变化，可能与结直肠肿瘤中的粘液层减少密切相关，这提示这些代谢变化可能会影响肿瘤的形成和发展。这说明，肠道微生物群与结直肠健康有着复杂的互动关系，不仅仅是“好细菌”或“坏细菌”这么简单，它们的代谢活动也在癌症发展中扮演了重要角色。

时钟紊乱和 CRC 会改变微生物组的组成

在微生物群失调的情况下，肠道屏障功能也可能会受到严重影响。正常情况下，肠道细胞是通过紧密连接蛋白来保持相互紧密结合的状态的，这样可以有效防止有害物质进入体内。此外，粘蛋白则为肠道提供了一层额外的保护屏障，可以阻挡细菌等外来物质。

CRC中粘蛋白基因表达和粘液水平降低

然而，生物钟的紊乱会扰乱这些关键基因的表达，导致肠壁通透性增加。研究人员在实验中就使用了异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖（FITC-葡聚糖）来测量肠道通透性，发现其渗透性确实增加了。

这种肠道屏障的破坏意味着更多毒素和细菌可以穿过肠壁，进入血液，从而可能加速癌细胞的扩散和疾病的恶化。这不仅表明肠道在维持健康状态时的关键作用，也提示了生物节律与肠道疾病之间的重要关联。简单来说，失去“时间感”的身体，肠道也更容易遭受损害，进而加速癌症的进展。

紧密连接基因表达是时钟依赖性的，并且在CRC中被破坏

这项研究其实有着很深的现实意义。该研究的通讯作者、生物化学副教授塞尔玛·马斯里 (Selma Masri) 表示道：“50 岁以下成年人中早发性结直肠癌的发病率正在惊人地上升，长时间暴露在光线下、深夜进食和其他环境因素导致的昼夜节律失调可能是导致这些病例的原因。我们的研究表明，生物钟紊乱，尤其是生活方式的选择，可能对肠道健康产生重大的影响，进而增加胃肠道癌症的风险。”

随着未来对生物钟与肠道微生物组之间相互作用的认识不断的加深，未来的研究可以聚焦于如何通过调节生物钟或微生物组来改善结直肠癌患者的肠道健康。针对肠道通透性和微生物组组成变化的干预措施，可能成为结直肠癌的预防和治疗的新策略。

此外，我们还应该进一步推动临床人体研究，验证小鼠模型中观察到的结果，推动生物钟调节作为结直肠癌管理中的潜在治疗靶点的研究。