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同种异体NK细胞治疗实体瘤的临床研究进展

2025-02-08 点击量：701

导语：NK细胞被称为免疫“第一道防线”，在癌症免疫疗法中具有独特的优势。同种异体NK细胞疗法在实体瘤治疗领域取得的进展引人注目，给患者带来了新的治疗希望。本文就同种异体NK细胞治疗实体瘤临床研究进展进行概述。

免疫“第一道防线”--NK细胞

NK细胞（natural killer cell），又称自然杀伤性细胞，是先天性免疫的核心功能细胞，被认为是人体健康的“第一道防线”。NK细胞广泛分布于人体多个器官：骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏和肝脏等。近年，因其在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力而备受关注。

NK细胞的杀伤功能主要依赖以下四种作用机制：

⚪ 穿孔素和颗粒酶介导细胞毒性作用；

⚪ 通过死亡受体介导的途径（如 FasL/Fas）触发靶细胞死亡；

⚪ 通过分泌趋化因子和细胞因子（如IFN-γ）来发挥免疫调节功能；

⚪ 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。

NK细胞在癌症免疫疗法中具有独特的优势：无需事先致敏即可靶向和消除肿瘤细胞，能第一时间“查杀”异常细胞。但肿瘤术后、晚期肿瘤患者往往由于肿瘤微环境、常规治疗（如手术、放化疗）等原因，自身NK细胞数量不足，NK细胞功能已大大削弱。

研究表明，NK细胞活性与肿瘤患者预后息息相关。因此，给予肿瘤患者健康供体来源的NK细胞，此治疗策略迅速为肿瘤患者补充NK细胞，可能有效抑制肿瘤的复发转移。

同种异体NK细胞的优势主要包括：

⚪ 以多种机制识别肿瘤，从而减少抗原逃避失败的可能性；

⚪ 细胞来源广泛，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞等；

⚪ “现货型”的NK细胞可立即使用，节省数周自体细胞的制备时间；

⚪ HLA-KIR错配机制，相对自体NK更强的肿瘤杀伤活性；

⚪ 安全性较高，无GvHD。

同种异体NK细胞治疗实体瘤的临床研究进展

No.1

胃癌

2021年3月，《Medicine》报道了1例胃印戒细胞癌患者经过同种异体NK细胞辅助治疗后的临床获益情况。

图1 研究结果发表于《Medicine》

胃印戒细胞癌属于低分化腺癌，恶性程度高、预后较差，复发转移风险高，需引起重视。此类患者迫切需要一种新的术后辅助治疗手段来改善临床结果。

该病例为41岁晚期胃印戒细胞癌（T4aN3aM0，IIIc期）女性患者，接受胃根治性切除术，术后给予奥沙利铂联合替加富化疗6周期。经治疗，肿瘤标志物CA72-4水平显著下降。但3个月后，CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。CA72-4是胃癌患者最敏感、最特异的肿瘤标志物，CA72-4水平高提示可能有复发风险。为预防疾病复发，患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。在后续的随访中，CA72-4水平迅速下降恢复至正常，腹部CT亦未发现异常。截至最后一次随访，患者已实现46个月的无病生存。

图2 患者的治疗及随访经过

本病例报告表明，同种异体NK细胞辅助联合术后化疗治疗胃印戒细胞癌患者，在预防胃癌复发和延长生存期方面具有较大潜力。

No.2

卵巢癌

案例一

2017年2月，《Molecular And Clinical Oncology》报道了1例较大肿块的卵巢癌患者经过同种异体NK细胞治疗后的临床获益情况。

图3 研究结果发表于《Molecular And Clinical Oncology》

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，近75%的患者被诊断为晚期。尽管60%~80% 的患者在手术联合化疗后达到完全缓解，但约60%的患者在两年内复发，超过50% 的患者出现化疗耐受，五年生存率仅为30%。

该病例为一名60岁诊断为卵巢癌伴大量腹水的妇女，且不能进食或行走，预期生存期小于1个月。为改善患者的生活质量，患者在3个月内接受了6次同种异体NK细胞免疫治疗，肿瘤标志物CA-125水平明显下降（从11,270降至580 U/ml）。此外，CT显示腹部肿块明显减小，腹水的症状也得到了缓解。NK细胞疗法延长了该患者近一年的生存时间，几乎没有发生治疗相关的不良反应。

图4 CT显示NK细胞输注后病变消退（A：治疗前；B：治疗后）

图5 在NK细胞治疗后0、18、32、46、136和180天的CA-125水平

本病例报告表明，同种异体NK细胞在延长卵巢癌患者生存期方面具有较大潜力。

案例二

此方向目前亦有一项关于外周血来源的同种异体NK细胞治疗难治性或复发性卵巢癌的安全性和有效性的I期临床研究，其初步数据在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上披露。

图6 2023年ASCO年会上公布同种异体nk细胞治疗卵巢癌的临床试验数据

4例多线治疗失败的晚期卵巢癌患者，其中1例接受低剂量治疗的患者在3个疗程后实现部分缓解（PR）。连续接受NK细胞治疗后，肿瘤病灶继续缩小，最佳疗效达到病灶缩小60%。4例受试者治疗随访期间未发生细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GvHD）。

以上两项研究结果表明，同种异体NK细胞治疗卵巢癌具有良好的安全性和初步疗效。

No.3

肺癌

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC），其5年生存率仅为15%。近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法，并已改变NSCLC的治疗前景，但其仅对20%~30%的患者起效。基于前期研究，研究人员发现NK细胞与检查点抑制剂联合可提高NK细胞的抗肿瘤作用，两者强强联合，将成为提升肿瘤患者生存期的理想治疗组合。

2020年5月，《The Journal of Clinical Investigation》上发表了同种异体NK细胞联合PD-1（帕博利珠单抗）在接受过一线治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究结果。研究中共招募109例PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者，随机分为A组（55例）接受NK细胞联合PD-1、B组（54例）仅接受PD-1治疗。

图7 研究结果发表于《The Journal of Clinical Investigation》

1）客观缓解率（ORR）提升

研究总体ORR为27.5%，其中A组（36.4%）的ORR显著优于B组（18.5%），具有显著性差异（P＜0.05）。

图8 NK细胞联合PD-1治疗NSCLC患者客观缓解率数据

2）总生存期（OS）延长

A组患者的中位OS显著长于B组患者：15.5个月 vs 13.3个月。此外，接受多个疗程NK细胞输注的患者的中位OS（18.5个月）显著长于单疗程NK细胞输注的患者（13.5个月）。

图9 NK细胞联合PD-1治疗NSCLC患者总生存期数据

3）无进展生存期（PFS）延长

A组患者的中位PFS显著优于B组患者：6.5个月 vs 4.3个月。

图10 NK细胞联合PD-1治疗NSCLC患者无进展生存期期数据

以上研究数据显示，NK细胞疗法联合PD-1治疗策略为晚期非小细胞肺癌患者带来显著的临床获益。

结语

在抗肿瘤领域，同种异体NK细胞疗法成效不断显现，从现有披露的临床试验数据可见同种异体NK细胞疗法在提高恶性肿瘤患者生存质量方面有不错的表现，相信随着未来研究的不断深入，同种异体NK细胞疗法或将成为攻克实体瘤的新希望。

参考文献：

1. Niklas K. Björkström et al. Nat Rev Immunol . 2016 Apr 28;16(5):310-20.Adeline Crinier et al. Cell. 2020 March 19; 180 (6) : 1280-1280.e1

2. Liu S, Galat V, Galat Y, Lee YKA, Wainwright D, Wu J. NK cell-based cancer immunotherapy: from basic biology to clinical development. J Hematol Oncol. 2021 Jan 6;14(1):7.

3. Jin YY, Yang WZ, Sun ZY, Wang ZB, Chen J, Wu CT, Yang ZY. NK cells adjuvant therapy shows survival benefits in a gastric mixed signet ring cell carcinoma patient: A case report. Medicine (Baltimore). 2021 Mar 12;100(10):e24979

4. Xie S, Chen J, Zhang M, Wu Z. Allogenic natural killer cell immunotherapy of sizeable ovarian cancer: A case report. Mol Clin Oncol. 2017 Jun;6(6):903-906.

5. Jing Zhu et al.Clinical safety and efficacy observation of ex vivo-expanded peripheral blood-derived allogeneic NK cells in the treatment of refractory or recurrent ovarian cancer.. JCO 41, e17553-e17553(2023).

6. Lin M, Luo H, Liang S, Chen J, Liu A, Niu L, Jiang Y. Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advancednon-smallcell lung cancer patients[J]. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2560-2569.