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管理CAR-T细胞毒性的新策略

2025-02-08 点击量：706

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前言

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中展现出革命性疗效，但其伴随的毒性反应——尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）——仍是临床应用的主要障碍。据统计，CAR-T治疗后约50%-90%的患者会出现CRS，而ICANS的发生率也高达20%-40%。尽管托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）和糖皮质激素已成为标准治疗，但部分患者仍面临难治性毒性或治疗后的肿瘤复发风险。如何平衡疗效与安全性，成为当前研究的热点。

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CRS和ICANS的发病机制

CRS的核心机制是CAR-T细胞激活后释放大量促炎因子（如IL-6、IFN-γ、GM-CSF），触发巨噬细胞、单核细胞等免疫细胞的级联反应，导致全身性炎症。这一过程与恶性细胞死亡（如焦亡、坏死性凋亡）释放的损伤相关分子模式（DAMPs）密切相关。例如，CAR-T攻击肿瘤细胞时，GSDME介导的焦亡会释放IL-1β等因子，进一步放大炎症信号。

ICANS通常继发于CRS，其发生与内皮细胞活化、血脑屏障破坏及中枢神经系统内细胞因子（如IL-6、CCL2）积聚有关。临床表现为意识模糊、癫痫发作甚至脑水肿，可能与CAR-T细胞穿越血脑屏障直接攻击表达靶抗原的神经细胞相关。此外，GM-CSF的过度分泌被发现是ICANS的关键驱动因子。

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现有的管理策略

根据ASTCT共识指南，CRS和ICANS按严重程度分级管理：1-2级CRS以退热、补液为主，托珠单抗仅在症状恶化时使用；3-4级CRS需联合大剂量糖皮质激素（如地塞米松）及ICU支持。ICANS优先使用皮质类固醇，托珠单抗因可能加重神经毒性而被限制。

关于风险预测与预防性措施，包括以下三个方面：

EASIX评分

结合基线肌酐、LDH和血小板计数预测重度CRS风险；

桥接治疗

通过化疗或靶向药降低肿瘤负荷，减少细胞因子释放；

预防性用药

临床试验探索BTK抑制剂（伊布替尼）或JAK抑制剂（如鲁索替尼）的预防潜力。

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新兴的治疗策略

工程化CAR-T设计，从源头降低毒性

设计可逆开关系统，通过光控或小分子调控CAR-T活性，实现“按需激活”；设计低亲和力CAR，减少过度激活风险，同时维持抗肿瘤效果；设计双靶点CAR，如CD19/BCMA双靶向设计，降低抗原逃逸及脱靶毒性。

新型生物药与联合疗法

如Anakinra（IL-1受体拮抗剂）：针对难治性CRS，减少IL-1β介导的炎症；Lenzilumab（抗GM-CSF抗体）：阻断GM-CSF信号，显著降低ICANS发生率；联合免疫检查点抑制剂：PD-1抗体与CAR-T联用可增强疗效，并缩短CRS持续时间。

代谢与基因调控技术

如通过调控CAR-T细胞的线粒体功能或糖酵解途径，减少炎症因子分泌；敲除CAR-T细胞的炎症相关基因（如IL-6、GM-CSF），或过表达抗炎因子（如IL-10）。

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小结

CAR-T细胞毒性的管理已从“被动应对”转向“主动预防与精准调控”。现有策略通过分级干预显著降低了重症发生率，而新兴的工程化设计、联合疗法及基因编辑技术则为彻底解决毒性问题提供了可能。未来，随着对免疫微环境、细胞代谢通路的深入理解，CAR-T疗法将迈向更安全、更持久的“下一代免疫治疗”。

参考文献：

Novel strategies to manage CAR-T cell toxicity. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 3.