在过去几十年间，甲状腺癌的发病率一路飙升，越来越多的人被它盯上。甲状腺癌主要可以分成几大类，像分化型甲状腺癌（DTC），包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），这两种还算“温和”，大部分患者的预后情况比较乐观，算是不幸中的万幸。但未分化甲状腺癌（ATC）堪称甲状腺癌中的“恶魔”，是最致命的恶性肿瘤之一。ATC患者的生存状况非常糟糕，1年生存率仅有约20% ，平均生存期还不到6个月。目前，手术、化疗、放疗、促甲状腺激素（TSH）抑制疗法等各种治疗手段都被派上了用场，但遗憾的是，这些方法都没能显著改善ATC患者的生存情况。

索拉非尼（sorafenib）作为一种明星抗癌药物，在肿瘤治疗领域小有名气。它能是抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，就像切断肿瘤的“补给线”和“生长动力”。凭借这一出色表现，索拉非尼获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及分化型甲状腺癌 。但令人惋惜的是，面对ATC这个“硬骨头”，索拉非尼却有些力不从心，目前还未被应用于ATC的治疗。

为什么会这样呢？这是因为肿瘤组织周围存在各种生物屏障，就像一道道坚固的防线，阻挡着药物到达肿瘤细胞。传统的药物递送系统（DDS），比如一些人工合成的纳米载体，很容易被免疫系统中的单核细胞/巨噬细胞或网状内皮系统（RES）识别并清除 ，还没等到达肿瘤细胞，就“折戟沉沙”了，这大大降低了药物的治疗效果，也阻碍了它们从实验室走向临床应用。所以，开发一种能够有效将索拉非尼递送至肿瘤细胞的新型递送系统，就成了攻克ATC治疗难题的关键，这也是科研人员们努力的方向。

外泌体与外泌体模拟物：抗癌新希望？

在寻找新型药物递送系统的过程中，外泌体进入了科研人员的视野。外泌体是细胞分泌的一种微小囊泡，别看它个头小，作用可不小。它就像细胞间的“快递员”，能在细胞之间传递各种生物分子，比如蛋白质、核酸等，在免疫调节、细胞凋亡、增殖等生理过程中发挥着重要作用 。而且，由于外泌体是人体自身细胞分泌的，天生具有低免疫原性的优势，不太容易被免疫系统当作“外来物”清除掉，这让它成为了药物递送领域的“潜力股”。

近年来，外泌体在肿瘤治疗方面展现出了独特的潜力，科研人员尝试将各种药物、核酸等装载到外泌体中，让它们精准地把“弹药”送到肿瘤细胞身边，实现更高效的治疗。用牛奶来源的外泌体搭载紫杉醇和阿霉素治疗癌症 ，还有用外泌体包裹姜黄素，不仅能抵抗肠道消化，还能增强肠道通透性 。外泌体还能递送siRNA、miRNA和shRNA等，为基因治疗开辟了新途径。

但外泌体也有自己的“短板”。它的制备过程相当麻烦，不仅耗时费力，产量还很低。不同的制备方法还会导致外泌体的性质和功能存在差异，好比不同厂家生产的同一款产品，质量参差不齐，这给外泌体的大规模生产和临床应用带来了很大的阻碍。

为了克服外泌体的这些缺点，外泌体模拟物（EM）应运而生。外泌体模拟物在生物学功能上和外泌体很相似，但产量却高得多，是新一代受生物启发的纳米级药物递送系统。以前有研究通过细胞挤压的方法制备间充质干细胞来源的外泌体模拟物，这些纳米颗粒不仅产量高，还保留了外泌体递送化疗药物的能力 。还有研究用巨噬细胞制备装载阿霉素的外泌体模拟物，证实了其在全身注射后的抗肿瘤效果 。甚至连革兰氏阴性菌都能用来制备外泌体模拟物，这些模拟物在体外和体内研究中都展现出了抗菌和抗肿瘤的活性。可以说，外泌体模拟物的出现，为药物递送系统带来了新的希望，也为癌症治疗提供了更多可能。

NK细胞外泌体模拟物的抗癌潜力

基于外泌体模拟物的优势，研究人员把目光投向了NK细胞来源的外泌体模拟物（NKEM），想看看它能不能成为攻克甲状腺癌的“秘密武器”。他们打算把索拉非尼装载到NKEM中，制成NKEM - S，然后测试它对甲状腺癌细胞系的杀伤能力。在这个过程中，科研人员进行了一系列严谨且精妙的实验。

研究人员选用了人乳头状甲状腺癌细胞系K1和人未分化甲状腺癌细胞系BHT101，还有人NK细胞系NK - 92MI 。为了方便观察和检测，研究人员还让癌细胞稳定表达了增强型萤火虫荧光素酶（effluc）基因，这样在后续实验中，通过添加底物D-荧光素，再利用IVIS Lumina III成像系统，就能像给癌细胞装上了“信号灯”一样，清楚地看到它们的“一举一动”。

接下来就是制备NKEM - S这个关键环节了。研究人员调整了以往的实验方案，让NK - 92MI细胞在含有索拉非尼（50 ng/mL）的培养基中“浸泡”，然后用微型挤出机把细胞挤过5μm和2μm的滤膜，就像是让细胞“穿过层层关卡”。经过这样的处理，再通过过滤、超速离心等步骤，就得到了NKEM - S。之后，研究人员用纳米颗粒跟踪分析（NTA）技术来“打量”这些纳米颗粒，看看它们的“身材”如何。结果发现，NKEM - S的粒径分布比较均匀，平均粒径在201.9nm左右，而且索拉非尼的装载并没有让它的大小发生明显变化，这意味着索拉非尼的装载没有破坏NKEM - S的基本结构，为后续的实验打下了良好的基础。

从自然杀伤细胞的培养开始，经过离心，接着制备外泌体模拟物，然后将索拉非尼装载到外泌体模拟物中，最后评估其对甲状腺癌细胞系的细胞毒性。

药物要发挥作用，首先得进入肿瘤细胞内部，这就像“子弹”得击中目标一样重要。所以，研究人员用一种荧光亲脂性染料DiI给NKEM - S“涂上颜色”，然后让它和ATC细胞系BHT101/F细胞一起“培养”。3小时后，在共聚焦激光显微镜下观察，发现NKEM和NKEM - S都成功被ATC细胞“吞进肚子里”了，这表明NKEM - S具备进入肿瘤细胞的能力，为后续发挥抗癌作用迈出了关键的第一步。

NKEM 和 NKEM - S 能够被 ATC 细胞系 BHT101/F 细胞摄取，证明了 NKEM - S 可将索拉非尼递送至肿瘤细胞。

接下来就是检验NKEM - S“战斗力”的时候了。研究人员用生物发光成像（BLI）技术，在不同时间点、不同浓度下，检测NKEM - S对DTC细胞系K1/F和ATC细胞系BHT101/F的杀伤效果。实验结果令人振奋，NKEM - S展现出了强大的实力。随着NKEM - S浓度的增加和作用时间的延长，K1/F和BHT101/F细胞的活力明显下降，这说明NKEM - S对这两种甲状腺癌细胞系都有显著的细胞毒性，而且呈现出剂量和时间依赖性。即使是对化疗药物不太敏感的ATC细胞系BHT101/F，NKEM - S也能对它造成杀伤，这意味着NKEM - S有可能打破ATC治疗的困境，为ATC患者带来新的希望。

NKEM - S 对 K1/F 和 BHT101/F 细胞均表现出显著的细胞毒性，且 BHT101/F 细胞对 NKEM - S 的敏感性低于 K1/F 细胞，即相同浓度的 NKEM - S 对 K1/F 细胞的杀伤效果更明显

NKEM能否成为抗癌“新星”？

这类研究成果给甲状腺癌的治疗带来了新的曙光。NK细胞来源的外泌体模拟物NKEM，成功搭载索拉非尼后，在体外实验中展现出了对甲状腺癌细胞强大的杀伤能力，尤其是对棘手的未分化甲状腺癌细胞，这无疑为甲状腺癌的治疗开辟了一条新道路。

从目前的研究来看，NKEM - S有不少值得期待的优势。它的生物膜来源于NK细胞，这种天然的膜结构就像一个“通行证”，能帮助它更容易地进入肿瘤细胞内部，实现高效的药物递送。而且，NK细胞本身就具有一定的抗肿瘤能力，NKEM - S或许能继承这种特性，让抗癌效果“如虎添翼”。再加上纳米级别的尺寸，使得它能够轻松地扩散到肿瘤组织中，深入“敌人内部”发挥作用。

不过，从实验室到临床应用，还有很长的路要走。虽然在体外实验中NKEM - S表现出色，但在真实的人体环境中，情况要复杂得多。体内存在各种各样的生物屏障和免疫系统的“巡逻兵”，NKEM - S能不能顺利躲过这些阻碍，成功到达肿瘤细胞并发挥作用，还需要进一步研究。这次研究只进行了体外实验，缺乏体内实验的验证，这是目前的一个局限。未来需要开展更多的动物实验和临床试验，评估NKEM - S在体内的安全性、有效性、药代动力学特性等。不同个体的免疫系统和肿瘤微环境存在差异，NKEM - S在不同人身上的效果可能也会有所不同，如何根据个体差异优化治疗方案，也是未来需要解决的问题。

尽管面临诸多挑战，但NKEM的发展前景依然广阔。随着纳米技术、生物技术的不断进步，我们有理由相信，这些问题都将逐步得到解决。也许在不久的将来，NKEM - S能够成为甲状腺癌治疗的常规手段，为众多患者带来生的希望。到那时，癌症治疗领域又会增添一位得力的“战将”，帮助人类在对抗癌症的道路上取得更大的胜利。