从古希腊时期起，流感大流行就多次在人类历史上留下沉重的印记，感染人数数以亿计，死亡人数也高达数千万 。其中，甲型流感病毒更是危害巨大，像 2009 年的 H1N1 和 H5N1 亚型，给人类健康带来了严重威胁，引发了严重的呼吸系统疾病和急性肺损伤（ALI） 。面对流感，传统的防治手段虽有一定作用，但都存在着各自的局限性。脐带间充质干细胞（UC - MSCs）作为一种极具潜力的治疗手段，走进了科研人员的视野。最近一篇由陕西省人民医院与陕西省细胞免疫工程与技术研究中心组成的研究团队，发表于《Journal of Medical Virology》的研究，就为我们揭示了脐带间充质干细胞在对抗 H1N1 流感病毒感染引发的肺损伤方面的重要作用。

流感-不是普通的感冒

流感可不是普通的感冒，它是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，传播速度极快，呈现出季节性传播和大流行感染的特点。每年，都有大量人群受到流感的困扰，其中成年人的发病率约为 10%，儿童更是高达 20% 。而且，流感的致死率也不容小觑，特别是在流感大流行期间，像 H1N1/1918 和 H1N1/2009 这样的新毒株出现时，年轻健康人群的死亡率也会大幅上升。除了甲型流感病毒，乙型流感病毒感染带来的危害同样不能忽视。

流感病毒感染人体后，可不仅仅局限于呼吸道，它会影响多个器官，引发不同程度的全身症状和呼吸道症状。病情的发展通常分两个阶段，一开始，病毒进入宿主细胞，直接对肺部造成急性损伤；紧接着，受损的肺部容易引发继发性细菌性肺炎，使得病情进一步恶化。近年来，随着流感病毒的不断传播，因严重病毒性肺损伤而痛苦的患者数量日益增多。

在预防和治疗流感的手段中，接种疫苗被认为是最有效的方式。然而，流感大流行往往来得突然，在疫苗还没来得及大规模接种时，病毒就已经广泛传播开来。各种抗流感药物也相继问世，比如神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦），虽然在一定程度上能缩短症状持续时间和减少病毒传播，但必须在疾病早期服用才有效。RNA 依赖的 RNA 聚合酶抑制剂（如法匹拉韦），由于存在致畸和胚胎毒性风险，其生产和临床使用都受到严格限制。巴洛沙韦玛波西酯作为一种帽依赖性核酸内切酶抑制剂，能干扰病毒 RNA 转录和抑制病毒复制，但有研究发现，约 10% 的健康个体在使用该药治疗甲型或乙型流感后，病毒会发生特定突变（PA/I38X） 。金刚烷胺类药物虽然能针对 A、B 型流感病毒的 M2 离子通道蛋白起作用，但由于耐药性问题，已不再被推荐用于流感的预防和治疗。

间充质干细胞：治疗流感的 “潜力股”

间充质干细胞（MSCs）作为一类具有独特生物学特性的细胞，近年来在医学研究中备受关注。它可以从多种成体组织中获取，像骨髓、脐带、脂肪和子宫内膜等，具有快速增殖、低免疫原性和低致瘤性的优点 。不仅如此，MSCs还能自我更新、分化成多种细胞类型，并且通过分泌营养因子、细胞因子和趋化因子发挥免疫调节和组织修复的作用。凭借这些特性，MSCs成为了治疗各种炎症性疾病的热门选择，在病毒诱导的肺损伤治疗方面也展现出了潜力。

之前就有研究在流感病毒感染的动物模型中，验证了MSCs对肺损伤的治疗效果 。不过，大部分研究主要集中在使用骨髓间充质干细胞治疗高致病性禽流感病毒感染引起的肺损伤，对于H1N1流感病毒感染导致的肺损伤，其治疗效果还比较有限。

脐带间充质干细胞（UC - MSCs）作为MSCs的一种，具有更高的分化潜能和更多的成熟细胞命运，在骨、软骨、肌肉、神经等多种组织工程领域都有广阔的应用前景。而且，与骨髓间充质干细胞相比，从人脐带中分离出的干细胞在细胞含量、增殖能力和免疫原性方面都更具优势，获取也更为方便。但到目前为止，UC - MSCs在治疗H1N1流感病毒感染引起的肺损伤方面的效果，还未得到充分评估。最近一项新发表的研究填补了这一空白。研究者通过细胞实验和动物实验，探究UC - MSCs对H1N1流感病毒感染所致肺损伤的修复功能和治疗效果。

UC - MSCs的神奇作用

抑制病毒增殖，修复受损细胞

为了探究脐带间充质干细胞（UC - MSCs）对H1N1流感病毒感染引发肺损伤的治疗效果，研究人员开展了一系列严谨的实验。

在细胞实验中，研究人员主要观察了UC - MSCs对流感病毒增殖的影响以及对受损细胞的修复能力。他们先将A549和MDCK细胞接种到96孔板中，待细胞达到80%汇合度时，用不同亚型的流感病毒（PR8、2009H1N1、H3N2和B型流感病毒）以0.1的感染复数（MOI）进行感染，之后将UC - MSCs与感染病毒的细胞进行共培养。

通过血凝（HA）试验和50%组织细胞感染量（TCID50）测定发现，加入UC - MSCs后，流感病毒的HA滴度和TCID50显著降低，这表明UC - MSCs能够有效抑制流感病毒的增殖。而且，在显微镜下观察发现，感染PR8病毒的A549和MDCK细胞原本会出现细胞膜破碎、细胞裂解等病变，但加入UC - MSCs后，细胞形态得到了明显修复，变得明亮有光泽。UC - MSCs对2009H1N1、H3N2和B型流感病毒感染的A549细胞损伤同样具有修复作用。这一系列结果充分证明了UC - MSCs在细胞层面能够有效对抗流感病毒，保护宿主细胞免受病毒侵害。改善症状，降低炎症，促进细胞再生。

MSCs 能够有效抑制流感病毒在 A549 和 MDCK 细胞中的增殖

在成功完成细胞实验后，研究人员进一步在动物身上开展实验，构建了小鼠流感病毒感染的肺损伤模型。他们将42只6 - 8个月大的雌性BALB/c小鼠分为三组：对照组、PBS处理组和MSCs处理组。先让小鼠感染PR8流感病毒，感染后的第2天再给予相同剂量的病毒加强感染，到第5天通过检测支气管肺泡灌洗液（BALF）中的蛋白质含量、细胞因子表达变化以及肺组织的病理检查，确认小鼠出现了急性肺损伤（ALI） 。之后，MSCs处理组的小鼠通过静脉注射给予5×10⁵个UC - MSCs，PBS处理组则注射等量的无菌PBS，对照组不做处理，然后持续监测小鼠的生存情况和体重变化。

实验数据显示，感染PR8病毒的小鼠出现了活动减少、步态改变、毛发蓬乱和食欲不振等症状，并且随着时间推移逐渐加重，到第5天出现呼吸窘迫和呼吸急促的症状。与对照组相比，感染组小鼠BALF中的总蛋白含量和促炎细胞因子表达水平明显升高，肺组织的病理变化也表明PR8病毒成功诱导了小鼠的ALI。

而接受UC - MSCs治疗的小鼠则表现出不同的情况。它们的生存情况和体重变化明显优于PBS处理组，在感染后的第14天，MSCs处理组小鼠肺组织中伊文思蓝染料渗出浓度显著低于PBS处理组，这意味着MSCs处理组小鼠的肺微血管通透性更低，肺损伤程度更轻；同时，MSCs处理组小鼠BALF中的总蛋白浓度也显著降低，肺组织中的病毒滴度在第14天也明显下降。这些结果表明，UC - MSCs能够有效减轻流感病毒感染引起的肺损伤，改善小鼠的生存状况。

在炎症指标方面，ELISA检测发现，感染PR8病毒的MDCK细胞中IL - 6的表达显著高于对照组，而加入UC - MSCs处理后，IL - 6的蛋白表达明显下降；在小鼠BALF中，MSCs处理组小鼠的IL - 6表达也显著低于PBS处理组。这充分说明UC - MSCs具有抑制炎症反应的能力，能够有效减轻肺部炎症。

MSCs 不仅对 PR8 病毒感染的细胞有修复作用，对其他流感病毒（2009H1N1、H3N2、B 型流感病毒）感染的 A549 细胞同样具有修复功能 。

通过对小鼠肺组织进行HE染色，研究人员发现，与PBS处理组相比，MSCs处理组小鼠在感染后的第7天、14天和18天，肺组织的病理变化得到了显著改善，支气管周围、血管周围以及整体的肺部炎症都明显减轻。

研究人员还利用免疫组化和RT - PCR技术检测了肺泡上皮细胞相关蛋白Sftpc和AQP5 + 的表达。这两种蛋白分别是II型肺泡上皮细胞和I型肺泡上皮祖细胞的标志物，感染PR8病毒的小鼠肺组织中，这两种蛋白的表达水平在接受UC - MSCs治疗后显著升高，表明UC - MSCs能够促进肺泡上皮细胞的再生，有助于受损肺组织的修复。

综合细胞实验和动物实验的结果，可以看到UC - MSCs在治疗H1N1流感病毒感染引起的肺损伤方面表现出色。它不仅能够抑制多种亚型流感病毒的复制和增殖，还能修复受损的宿主细胞，减轻肺部炎症，促进肺泡上皮细胞的再生，从而有效改善肺损伤，提高感染小鼠的生存率。

MSCs 治疗减轻肺组织学损伤的严重程度

从作用机制来看，UC - MSCs可能通过多种途径发挥作用。一方面，它可以分泌多种细胞因子和趋化因子，调节机体的免疫反应，抑制过度的炎症反应，减轻炎症对肺组织的损伤。例如，UC - MSCs能够降低促炎细胞因子IL - 6的表达，避免炎症反应过度激活对身体造成进一步伤害 。另一方面，UC - MSCs可能直接作用于受损的肺组织细胞，促进细胞的修复和再生，像促进肺泡上皮细胞的再生，恢复肺组织的正常结构和功能。

不过，IL - 6作为一种多效性促炎细胞因子，在维持机体正常生理功能中也具有重要作用。虽然UC - MSCs治疗降低了感染小鼠体内IL - 6的表达水平，但与未感染动物相比，其水平仍然较高。这提示我们，在利用UC - MSCs治疗疾病时，需要进一步研究如何精准调节IL - 6的表达水平，以达到最佳的治疗效果，同时避免因IL - 6水平过低引发其他疾病。之前就有研究表明，IL - 6缺乏会影响血脑屏障的完整性，增加隐球菌入侵大脑的风险，还会加重亨廷顿病模型的症状，促进结肠炎的发生 。所以，维持适当的IL - 6水平在疾病治疗中至关重要。

而且，之前有研究发现，在感染A/PuertoRico/8/34（小鼠适应的H1N1）或A/Mexico/4108/2009（大流行H1N1）流感病毒的7 - 10周龄C57BL/6小鼠中，MSCs治疗并没有提高小鼠的生存率 。但在本次研究中，当感染PR8病毒的是8 - 12个月大的老年小鼠时，UC - MSCs治疗却显著提高了小鼠的生存率，减轻了体重下降。这表明UC - MSCs的治疗效果可能与实验动物的年龄有关，老年患者由于自身免疫力较低，可能对UC - MSCs治疗更为敏感，这也为未来针对不同年龄段患者的治疗方案提供了参考。

未来展望

这项研究为流感病毒感染引起的肺损伤治疗提供了新的思路和方向。UC - MSCs作为一种来源丰富、易于获取且具有多种治疗潜力的细胞，在对抗流感肺损伤方面展现出了巨大的潜力。

未来的研究可以进一步探索UC - MSCs与现有抗病毒药物联合使用的效果，寻找最佳的治疗组合，发挥协同作用，提高治疗效率。还需要深入研究不同年龄、不同健康状况的人群对UC - MSCs治疗的反应差异，制定更加个性化的治疗方案。