图示：CAR T 细胞疗法涉及通过基因工程改造患者自身的 T 细胞（红色）来攻击癌细胞（红色和蓝色）。

一种引起极大轰动的免疫细胞疗法是 CAR-T 细胞疗法。尽管 CAR-T 细胞疗法并不适用于所有人，但对于一些晚期癌症患者，这种疗法可以彻底根除疾病，而且通常可以持续很长时间。

但 CAR-T 细胞疗法与其他免疫疗法（以及其他癌症疗法）的不同之处在于，它们是由患者自身的T 细胞制成的，而 T 细胞是人体杀死受感染细胞和其他患病细胞的主要杀手。

美国食品药品管理局 (FDA) 于 2017 年批准了全球首个 CAR-T 细胞疗法，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL)。此后，其他疗法也相继获批用于治疗成人血癌，如非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

不过，美国国家癌症研究所的免疫疗法和 CAR-T 细胞疗法先驱 Steven Rosenberg 医学博士表示，长期以来，研究界的一些人怀疑 CAR-T 细胞疗法和类似的“细胞疗法”是否只是针对少数患者的利基治疗 。

但现在，Rosenberg博士补充道，“CAR-T 细胞已经成为现代医学的一部分。”

免疫细胞疗法——“活药”

顾名思义，T 细胞是 CAR-T 细胞疗法的支柱。由于该疗法使用的是从患者身上采集的 T 细胞，因此通过这种治疗形式，为患者提供了一种活体药物。

进行这些治疗首先要从患者身上采集血液并分离出 T 细胞。然后这些细胞被送到治疗制造商的实验室之一，在那里它们经过基因改造，在其表面产生称为嵌合抗原受体（CAR）的特殊蛋白质。

CAR 帮助细胞附着在癌细胞（和一些正常细胞）上存在的特定蛋白质（称为抗原）。它们还能增强 T 细胞杀死癌细胞的能力。

CAR-T 细胞中有什么？

尽管每种获批的 CAR-T 细胞疗法之间存在重要差异，这些差异可能会影响其在患者身上发挥作用，但它们具有相似的成分和设计。

• 单个 T 细胞上的每个 CAR 跨越细胞膜，一部分受体位于细胞外，一部分位于细胞内。

• CAR的外部由实验室制造的抗体的片段或域组成。使用哪些域会影响受体识别或结合肿瘤细胞上靶抗原的能力。

• 每个CAR的内部都有“信号”和“共刺激”结构域。当受体与肿瘤细胞上的抗原结合后，这些结构域会在T细胞内部传递信号，帮助T细胞在体内进一步繁殖。

接下来，这些改造后的 T 细胞会不断生长，或“扩增”，直到拥有数亿个细胞。这些扩增的细胞就是最终的 CAR-T 细胞疗法产品，它们会被送回医院，作为单次输注返回给患者。 

目前，整个过程，从最初的血液采集到将细胞注入患者体内，大约需要 3 周。

输注后，如果一切按计划进行，T 细胞将继续在患者体内扩增，并在特殊受体的引导下杀死任何表面具有目标抗原的癌细胞。 

针对成人和儿童的 CAR-T 细胞疗法

超过 80% 的 B 细胞 ALL 儿童通过强化化疗治愈。但多年来，对于化疗或干细胞移植后癌症复发的儿童，一直没有有效的治疗方法。

首个 CAR-T 细胞疗法tisagenlecleucel (Kymriah)的获批是基于临床试验，该试验发现该疗法可消除大多数复发性 ALL 儿童的白血病。长期研究表明，这些儿童中的许多人存活多年，癌症不会复发。也就是说，他们似乎被治愈了。 

这种治疗方法也称为 tisa-cel，现在已成为针对接受过多种其他治疗后复发的 ALL 儿童的标准和推荐治疗方法。

此后获批的 CAR-T 细胞疗法均用于治疗成人血癌，包括多发性骨髓瘤和几种淋巴瘤。同样，这些批准是基于大规模临床试验的结果，这些试验表明，这些疗法可以在一段时间内消除许多患者的晚期癌症，甚至对某些患者产生明显的治愈效果。 这些治疗方法对许多患有血癌的成年人产生了变革性的影响。

CAR-T 细胞疗法受益者包括患有晚期淋巴瘤且无法通过其他标准疗法控制病情的患者。在 CAR-T 细胞疗法问世之前，许多此类患者“几乎无法治愈”。但现在情况已不再如此。 

例如，在一项涉及晚期滤泡性淋巴瘤患者的临床试验中，CAR-T 细胞疗法axi-cel（Yescarta）消除了近 80% 患者的癌症，而且根据该试验的最新更新，3 年后，许多患者的癌症没有复发。

CAR-T 细胞疗法即将应用于实体肿瘤

与用于治疗血癌的 CAR-T 细胞疗法的进展相比，用于治疗实体肿瘤的 CAR-T 细胞疗法的开发进展相对滞后。 

研究人员一直在努力识别存在于实体肿瘤癌细胞表面但不存在于健康细胞上的抗原，这些抗原也是 CAR 的良好靶点。 

另一个主要障碍是肿瘤内部和周围的所谓免疫抑制环境。例如，肿瘤细胞和免疫系统的其他组成部分会产生可导致 CAR-T 细胞功能失调或阻止其到达肿瘤的分子。然而，最大的障碍或许是“一个古老的问题：肿瘤异质性”。 

同一癌症类型的实体肿瘤在分子层面上可能因患者而异，甚至同一患者体内的实体肿瘤也可能存在很大差异。例如，某些肿瘤细胞上可能没有可靶向的抗原，或者抗原数量不足以使 CAR-T 细胞发挥预期作用。

但对于实体肿瘤来说，形势可能即将发生逆转。

例如，斯坦福大学的 Mackall 博士的研究小组报告了一项小型临床试验的有希望的结果，该试验针对一些患有弥漫性中线胶质瘤这种致命脑癌的儿童和年轻人进行了 CAR T 细胞疗法治疗。另一个研究小组也报告了令人鼓舞的发现，该研究使用另一种 CAR T 细胞疗法治疗患有这些癌症的儿童退出免责声明。 

在针对其他实体癌（包括卵巢癌和结直肠癌）患者的 CAR-T 细胞疗法的小规模临床试验中也取得了积极成果。

“我认为我们这个领域的所有人都知道，我们在设计这些 CAR-T 细胞方面所能做的事情只是冰山一角，”Mackall 博士说。“有许多下一代方法可以解决限制实体肿瘤中 [其有效性] 的问题。”

展望未来

完善 CAR-T 细胞疗法的研究正在快速推进。

例如，研究人员开发了 CAR-T 细胞疗法，旨在减少副作用，可用于任何类型的血癌，并且具有多种不同的 CAR。其中一些较新形式的 CAR-T 细胞疗法已在小规模临床试验中进行研究。

此外，大型临床试验正在测试 CAR-T 细胞疗法，该疗法使用从健康捐赠者而非个体患者身上采集的 T 细胞。通过使用捐赠或同种异体T 细胞，这些 CAR-T 细胞疗法可以提前制作，并且像其他抗癌药物一样，可以作为“现成的”治疗方案立即提供给任何患者，而不是在数周内为个体患者制造。

然而，由于这些 CAR T 细胞疗法使用捐赠的 T 细胞，因此它们需要额外的基因工程来防止患者的免疫系统将 T 细胞识别为外来细胞并攻击它们。

研究人员还在研究在治疗早期使用 CAR-T 细胞疗法，而不是等到多种其他疗法失效后再使用。两种 CAR-T 细胞疗法的获批用途已经得到扩展，因此它们可以用作所谓的二线治疗，即在初始或一线治疗失效后用于某些血癌成人患者。

这种方法也正在儿童身上进行研究。例如，一项临床试验正在测试 CAR-T 细胞疗法作为二线治疗，用于治疗患有所谓“高风险”B 细胞 ALL 的儿童，这些儿童在 6 个月后，标准的初始化疗仍未完全消除癌症。 

在这里需要指出的是，诱导性多能干细胞 (iPSC) 衍生嵌合抗原受体 (CAR)-T 和 CAR-NK 平台，即 iCAR-T 和 iCAR-NK。这些平台成为改善实体肿瘤和血癌新的治疗选择。

iPSC 是一种特殊的细胞，可以重新编程，使其发挥与干细胞类似的作用，能够转变为体内几乎任何类型的细胞。武田的 iCAR-T 和 iCAR-NK 平台使用 iPSC 来创建免疫细胞，这些免疫细胞经过改造后可以靶向并摧毁癌症。与传统的 CAR-T 疗法（使用患者自己的细胞为每位患者量身定制）不同，iCAR-T 和 iCAR-NK 疗法旨在“现成可用”。

这意味着它们可以提前生产并用于多名患者，从而使治疗更快、更容易获得且制造成本更低。