人体内的“超级杀手”，既能灭杀“外敌”，又能荡平“内乱”
2025-03-18 点击量：674
近年来，大量新兴生物技术纷纷涌现，免疫疗法、细胞疗法、基因疗法等疗法以强势且亮眼的试验数据进入到人们的视野。作为一种有价值的免疫细胞，自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞）也逐渐受到关注。NK细胞作为免疫细胞的一种，具有天然杀伤力，被称为“抗癌的第一道防线”。正常人每天会新陈代谢数千万个细胞，其中数百个会产生癌变。在癌细胞刚刚开始发展的早期阶段，人体内的NK细胞就可以根据癌细胞刻意地隐瞒“自身的身份特征”从而直接发挥杀伤作用，杀死癌细胞。随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤能力逐渐被挖掘。NK细胞不但可以直接杀死肿瘤细胞，而且可以迅速表达多种细胞因子和趋化因子，募集其它免疫细胞和促进T细胞和B细胞的适应性免疫反应。而且，NK细胞可以被IgG抗体激活，产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。此外，它很少激发自身免疫反应，反而可以促进免疫平衡，对抗自身免疫性疾病。NK细胞的多种有益特征让它们成为免疫疗法的理想靶标。NK细胞发现于20世纪70年代， 1975年，美国国立卫生研究院国立癌症研究所的 Herberman 教授和瑞典的 Kiessling 教授，分别发表了论文发现了NK细胞，主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。在人体内，NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计，NK细胞的半衰期大约为7~10天，它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。NK细胞的来源广泛，包括外周血、脐带血、多能干细胞（ESC和 iPSC）和NK细胞系（如NK92细胞系等） 。所有来源都可以提供具有临床意义的细胞剂量，适合制备CAR-NK，并已过渡到人体研究。每个来源都有优点和潜在的挑战。CAR-NK细胞已成功从包括脐带血在内的不同平台进行工程设计。在外周血中，NK细胞很容易就能接触到血液肿瘤细胞，但实体瘤相对来说更难触达和浸润，而且具有免疫抑制能力的肿瘤微环境可以驱动NK细胞进入耗竭状态。此前，发表于《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇综述对利用NK细胞开发抗癌免疫疗法的多种策略进行了总结。多种激活性细胞因子或者抑制性细胞因子的拮抗剂目前在临床试验中接受评估。比如，IL-2可以直接刺激T细胞和NK细胞的增生和激活。IL-2经常被用于在体外激活NK细胞，然而它在体内的使用受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性T细胞（Treg）的限制。IL-15是有望替代IL-2功能的细胞因子之一，它可以刺激NK和CD8阳性T细胞，但是不会激活Treg细胞。目前，多款IL-15重组蛋白正在临床试验中接受检验。其它激活NK细胞的细胞因子包括IL-18、IL-21、IL-12，以及TGFβ抑制剂等等。NK能够通过CD16与肿瘤特异性抗体结合并被激活，产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对靶细胞进行杀伤。多种诱导ADCC的抗体目前正在进行临床试验。NK细胞的功能反应由激活和抑制受体的整合信号所决定，使用阻断抗体靶向抑制性受体也是一种增强NK抗肿瘤作用的策略。目前多种检查点阻断剂在T细胞上已经被证明具有良好的疗效，其中部分也有望扩展为激活NK细胞功能的疗法（如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM3、LAG3）。除此之外，还有一些NK特有免疫检查点：NKp44、KIR(第一个开发用于刺激NK细胞反应的ICI抗体)、KIR3DL3（可能受免疫抑制性TME诱导而表达上调）、NKG2A（主要存在于实体瘤浸润性NK细胞中） 。双特异性或三特异性抗体可以同时与激活NK细胞的受体和肿瘤抗原相结合，促进更有效和持久的NK介导细胞毒性。三特异性NK细胞衔接器不但可以与肿瘤抗原和CD16受体结合，还可以包含IL-15，从而通过与NK细胞表面的IL-15受体相结合，增强NK细胞的活性。大多数过继性NK细胞疗法通过不同渠道收集NK细胞，在体外增强它们的功能，然后将它们输注到癌症患者体内。自体和同种异体NK细胞都可以作为过继性NK细胞疗法的来源。目前同种异体的NK细胞来源多种多样，包括外周血NK细胞、来自脐带血或胎盘的NK细胞，以及从诱导多能干细胞（iPSC）分化生成的NK细胞。有些研究显示，脐带血来源的NK细胞更容易培养并且激活，不过从成人外周血中获得的NK细胞更具有天然的细胞裂解能力。NK细胞系（比如NK92）和iPSC细胞系可能提供可以重复再生的NK细胞来源。在NK细胞表面表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）可以赋予NK细胞靶向特定肿瘤的能力。CAR-NK细胞与CAR-T细胞相比可以提供多种优势，包括细胞因子释放综合征风险更小。而且即使CAR-NK细胞失去了CAR，仍然可以通过内在表达的激活性受体识别和杀伤肿瘤细胞。免疫疗法是癌症领域的一项重大突破，而NK细胞因其具有快速、高效的细胞毒活性，能成为肿瘤免疫治疗的有效手段，以补充T细胞在肿瘤免疫治疗中存在的局限性。如何选择最适合患者的治疗方案是NK细胞免疫治疗成功的关键。未来仍需大量临床试验研究以设计最有效的治疗方案、优化用药组合与程序，最大限度地提高肿瘤治疗效益。随着NK细胞技术的不断改进，相信NK细胞疗法会逐渐走向“正轨”，为更多患者带来新的希望。
