摘要：干细胞疗法已成为现代医学的变革性方法，具有治疗甚至治愈多种疾病的潜力。这些疗法利用活体干细胞，这些干细胞能够发挥传统药物无法复制的复杂生物学功能。干细胞疗法的治疗前景不断扩大，已有多种产品获批，并有大量临床试验正在进行中。近年来，干细胞疗法作为现代医学的一项重要突破，正逐步展现出其在治疗多种疾病方面的巨大潜力。

近期，哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院、哈佛大学Wyss研究所及伊利诺伊大学芝加哥分校药学院的科学家们，在《生物工程与转化医学》（BIOENGINEERING &TRANSLATIONAL MEDICINE）期刊上发表了一篇题为Stem cell therapies in the clinic（《临床中的干细胞疗法》）的综述报告，全面分析了干细胞疗法在临床中的现状与未来趋势。

干细胞疗法的崛起

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，它们能够分化成多种类型的细胞，从而具备治疗多种疾病的能力。细胞疗法是指将活细胞材料注射、植入或移植到体内以产生治疗效果。

与传统的药物治疗不同，干细胞疗法能够动态响应生物信号，提供多模式的治疗作用，并有效穿透生物屏障。自19世纪首次应用于临床以来，干细胞疗法已经取得了显著的进展，尤其是在造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSC）领域。

过去六十年，干细胞疗法取得了显著进展，随着干细胞类型的多样化发展、基因工程技术的融合以及生物材料支架的整合，该领域不断扩展。这些创新显著拓展了干细胞的治疗潜力，为更精准、更个性化的治疗铺平了道路。胞疗法目前是医学领域一个充满希望的前沿领域。

图/已获批准或临床研究的干细胞疗法中常用的干细胞类型。造血干细胞 (HSC) 和间充质干细胞 (MSC) 在干细胞疗法的临床领域中占主导地位。

干细胞疗法的临床批准与试验

据该研究报告介绍，目前全球已有27种干细胞产品获得监管机构的批准，用于临床治疗。这些产品主要集中在造血干细胞移植（HSCT）领域，用于治疗血液系统疾病和免疫缺陷等疾病。此外，还有超过800项正在进行的临床试验，旨在探索干细胞疗法在更多疾病治疗中的潜力。

表/干细胞产品监管部门批准的时间表。

图/已批准的干细胞治疗产品分析。（a）按干细胞类型对已批准的产品进行分类。（b）按地区对干细胞批准进行分类。

造血干细胞移植

造血干细胞（HSC ）移植是一种成熟且广泛应用的干细胞疗法。它通过将健康的造血干细胞移植到患者体内，来重建造血系统和免疫系统。这种疗法已经成功用于治疗多种血液癌症和遗传性疾病。研究报告指出，随着预处理和移植后管理技术的不断改进，造血干细胞移植的成功率和安全性也在不断提高。

值得注意的是，美国（食品药品监督管理局，FDA）和欧洲（欧洲药品管理局，EMA）已批准 16 种基于 HSC 的细胞治疗产品。数据显示，1957 年至 2019 年间，全球已进行了 150 万例 HSCT 手术，使用同种异体来源的趋势日益增加。HSCT的临床重要性持续上升，因为最近的年度报告显示，美国每年有超过 20000 例手术，欧洲每年有近 50000 例。重要的是，美国和欧洲以外的移植率也在上升。

另外，细胞工程和制造领域的最新进展已导致一系列 HSC 产品问世，例如，基因改造的造血干细胞产品SKYSONA® (Bluebird Bio) 于2022年获批，用于治疗男童脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)。类似的慢病毒改造造血干细胞疗法Lenmedly™ (Orchard Therapeutics) 于2024年获批，用于治疗青少年异染性脑白质营养不良 (MLD)。REGENECYTE (StemCyte Inc.) 是一种用于造血和免疫重建的脐带血造血干细胞疗法，是最近获批的造血干细胞产品，于2024年11月获批。

间充质干细胞疗法

间充质干细胞（MSC）因其分化潜能和免疫调节能力，在临床中展现出了广泛的应用前景。目前，间充质干细胞疗法已被批准用于治疗软组织缺损、骨关节炎和移植物抗宿主病等多种疾病。然而，尽管间充质干细胞在临床前研究中表现出色，但在临床试验中的效果却并不尽如人意。研究报告指出，这可能是由于患者分层不足、细胞存活率低以及细胞分布不均等问题导致的。

MSC是获批最广泛的干细胞产品类型，已有10种不同产品确认获批，共计11种。MSC 产品已获批的四大类：软组织再生、骨关节炎、中枢神经系统疾病和移植物抗宿主病 (GvHD)。Queencell® (Anterogen)、Cellgram® (Pharmicell)、Cupistem® (Anterogen)、Stempeucel® (Stempeutics) 和 Alofisel® (TiGenix NV/Takeda) 等产品均已获批用于软组织适应症。

MSC两种产品获批用于骨关节炎适应症：Cartistem® (Medipost) 和 Stempeucel® (Stempeutics)。Stempeucel® 在印度拥有双重上市许可，用于治疗严重肢体缺血和膝关节骨关节炎。

MSC用于中枢神经系统疾病的 MSC 产品涵盖神经退行性疾病和脊髓损伤。 NeuroNata-R®（Corestem）已获批用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），Stemirac（Nipro）则用于治疗脊髓损伤。

此外，Prochymal®（Osiris Therapeutics/Mesoblast Limited）和TEMCELL®（JCR Pharmaceutics）均已获批用于治疗急性移植物抗宿主病（GvHD）。

正在进行的临床试验

研究人员系统地搜索“ ClinicalTrials.gov ”数据库，收集了正在进行的干细胞疗法临床试验。经过人工筛选，我们确定了 800 项以干细胞作为主要治疗成分的临床试验。然后，我们根据干细胞类型、试验阶段、试验状态、细胞来源、给药方式和适应症对这 800 项临床试验进行了详细分析。

图/干细胞临床试验总体概况。该研究报告分析了800项干细胞临床试验，并根据以下标准进行分类：(a) 细胞类型；(b) 试验阶段；(c) 试验状态；(d) 细胞来源。不适用 (NA)。

在分析的800项活跃试验中，造血干细胞（HSC）试验数量（n  = 338，42.25%）和间充质干细胞（MSC）试验数量（n = 346，43.25%）几乎相等。就细胞来源而言，53.50%为同种异体，34.38%为自体。

图/造血干细胞（HSC）临床试验概况。对338项造血干细胞临床试验进行了分析，并根据以下方面进行了分类：（a）试验阶段；（b）细胞来源；（c）基因改造；（d）给药方式（进一步分为全身给药和局部给药）；以及（e）适应症类型。不适用（NA）。

图/MSC 活跃临床试验概况。研究报告分析了 346 项 MSC 临床试验，并根据以下方面进行了分类：(a) 试验阶段；(b) 细胞来源；(c) 给药方式（进一步分为全身给药和局部给药）；以及 (d) 适应症类型。不适用 (NA)。

大多数 (60.96%) MSC 临床试验涉及同种异体 MSC（如上图 ）。这种偏好可能源于两个主要原因：(1) 与自体细胞相比，扩增和表征现成的同种异体人类 MSC 的限制较少；(2) MSC被认为是低免疫原性或“免疫特权”的，这导致临床医生青睐逻辑上有利且易于获得的同种异体来源。

与 HSC 不同，MSC 在不同疾病中没有通用的输送途径。MSC 的给药途径几乎平均分布在局部输送 (43.35%) 和全身输送 (49.71%) 之间。为获得最佳疗效，输送方法取决于具体的适应症和治疗机制。全身输送包括静脉内和动脉内给药，已用于治疗各种适应症，例如 自身免疫性疾病、神经系统疾病和肝病。静脉输送是最流行的全身输送方法，因为它易于给药且安全性高。

在局部给药方法中，关节内给药 (23.33%) 是最常用的，尤其对于骨关节炎。由于关节软骨的血管分布非常少，全身给药效果不佳。其他涉及大脑和脊髓的适应症，如 ALS、脑瘫和脊髓损伤，正在临床上通过鞘内注射 (8.67%) MSCs 进行治疗。此外，心血管适应症的临床研究报告了通过冠状动脉内和心肌内注射 (8.67%) 将细胞直接输送到心脏。

间充质干细胞的临床应用范围

MSCs 的免疫调节和再生特性大大拓宽了它们的临床应用。最大的适应症类别属于内分泌/代谢/骨骼领域（18.21%），主要包括糖尿病相关疾病和骨关节炎。

静脉输注 MSCs 已用于治疗 1 型糖尿病，将血清细胞因子模式从促炎转变为抗炎，并增加外周血细胞中调节性 T 细胞的数量。这种方法已被证明可以减少每日胰岛素需求，降低糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平，并提高 C 肽水平。

MSCs还在临床试验中证明了对 2 型糖尿病的治疗效果，从而降低胰岛素使用量和糖化血红蛋白水平。此外，向骨关节炎患者关节内注射 MSCs 可改善膝关节功能、减少炎症并再生透明样关节软骨。

自身免疫/炎症适应症占 MSC 试验总数的 12.72%，主要针对克罗恩病、硬化症、COVID-19 相关的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和移植物抗宿主病 (GvHD)。

静脉注射后，MSC 首先到达肺部，对宿主免疫系统发挥强大的全身和局部免疫调节作用。有29项试验专注于 COVID-19 相关适应症，利用 MSC 的免疫调节特性来控制免疫系统的过度激活。几项临床试验的荟萃分析表明，MSC 可通过减少炎症和改善肺功能来降低 COVID-19 患者的死亡风险。

另外八项试验正在研究 MSC 在 GvHD 中的应用，利用其免疫调节能力。MSC 还表现出造血干细胞移植后或血液系统恶性肿瘤病例中的治疗性临床反应，尤其是在急性 GvHD 中。

心血管适应症占MSC试验总数的9.54%。MSC已被证明可以提高心力衰竭患者的左心室射血分数。肺部适应症占总试验的 103 %。

此外，还有11项试验专注于性功能障碍或不孕症相关的适应症。 MSC 试验中正在探索的其他不太常见的适应症包括口干症（例如 NCT03876197）、干眼症（例如 NCT03878628）、皮茨霍普金斯综合征（例如 NCT05165017）、白细胞粘附缺陷（例如 NCT05162326）、过敏性鼻炎（例如 NCT05167552）、感染性休克（例如 NCT04961658）、艾滋病（例如 NCT05872659）和乙型肝炎（例如 NCT03826433）。

图/研究报告，还报告了其他干细胞临床试验的现状。基于干细胞特异性，对113项试验进行了分析和分类。

干细胞疗法的挑战与未来

尽管干细胞疗法在临床中取得了显著的进展，但仍面临诸多挑战。研究报告从干细胞来源、安全性、功能异质性、移植后细胞活性和靶向递送能力等方面进行了深入讨论。

图/干细胞疗法临床转化的挑战。对于MSC、HSC和iPSC细胞类型，已识别并分类了各种挑战，具体依据如下：(a)来源差异性；(b)安全性；(c)功能异质性；(d)活力和活性；以及(e)靶向性。

可行的干细胞来源

干细胞的来源是影响其治疗效果的重要因素之一。目前，临床中常用的干细胞来源包括骨髓、脂肪组织和脐带血等。不同来源的干细胞在数量、增殖能力和分化潜能方面存在差异，这直接影响了治疗效果。

要理解体内干细胞移植的挑战，必须考虑不同细胞类型的来源差异及其对治疗效果的影响。临床上 MSCs 的主要来源是骨髓、脂肪组织和脐带。来源在决定可收获的 MSC 数量、其增殖能力和分化潜力方面起着关键作用。

造血干细胞（HSC）可从脐带血、骨髓和外周血中分离（图 8a）。据报道，每公斤体重至少需要2×10^8个骨髓细胞才能实现有效的移植和重建。体外扩增分离的造血干细胞对于获得足够数量的移植细胞至关重要。然而，造血干细胞面临着诸多挑战，例如生长潜力有限、培养过程中容易分化以及随着时间的推移干细胞特性的丧失。

诱导多能干细胞（iPSC）通过患者自体细胞重编程获得，主要来自皮肤成纤维细胞和血细胞。iPS细胞可移植后不会引发免疫排斥反应，显著提高治疗安全性。例如：个性化iPS衍生细胞治疗帕金森病、遗传性血友病等，降低了传统异体移植的免疫抑制需求。

iPS细胞在细胞治疗领域展现了革命性作用。iPS细胞具有‌多向分化潜能‌，可分化为心肌细胞、神经细胞、肝细胞等多种功能细胞，用于修复或替代受损组织。例如：‌心脏修复‌：通过iPS衍生心肌细胞移植，可改善心肌梗死后的心脏功能，逆转心肌细胞不可再生的困境。在‌神经修复‌领域，日本团队将iPS衍生的神经干细胞植入脊髓损伤患者体内，成功恢复运动功能。在‌器官再生‌方面，中国团队将iPS分化的胰岛β细胞、血液细胞等，为糖尿病、白血病等疾病提供潜在治疗途径。

在推动个性化精准治疗方面，iPS技术可根据患者个体特征定制治疗方案，其一，‌疾病模型构建‌，利用患者特异性iPS细胞模拟疾病（如阿尔茨海默病、遗传性心脏病），精准研究发病机制及药物靶点；其二，‌基因编辑结合‌，通过CRISPR/Cas9等技术修复iPS细胞中的基因突变，治疗囊性纤维化等遗传病。

需要强调的是，iPS细胞还可以加速药物研发与筛选，iPS分化细胞用于‌药物毒性测试‌和‌疗效评估‌，可减少动物实验依赖，缩短研发周期。例如：利用iPS衍生的心肌细胞筛选心脏病药物，提高药物安全性和有效性；另外，模拟神经退行性疾病进程，加速新药开发。

iPS细胞通过再生修复、个性化治疗和药物研发三大核心路径，正在重塑细胞治疗格局。其应用已从实验室逐步走向临床，未来有望成为心血管疾病、神经损伤、遗传病等重大疾病的主流治疗手段。

总之，干细胞凭借其固有的作为生命系统运作的能力，其治疗潜力远超传统疗法。众多干细胞疗法已获得全球监管机构的批准，在治疗多种疾病方面取得了显著成功。人们正在努力将这些疗法的应用拓展到新的治疗领域，这反映出这些疗法日益增长的多功能性。与此同时，细胞生物学的进步正在推动新型疗法的发展，拓宽干细胞疗法的应用范围。然而，尽管取得了这些进展，该领域仍然面临着重大挑战，尤其是在与这些疗法的生物学、生产和监管相关的领域，所有这些挑战都需要得到解决，以促进更广泛的临床应用。克服这些障碍需要共同努力，包括进一步的生物学研究、建立标准化的临床方案以及开发创新的生产工艺。尽管面临这些挑战，干细胞疗法在临床环境中的持续成功确保了该研究领域将继续成为创新的中心，并且在不久的将来可能会出现更多变革性的疗法。